Sindrome di Down, le mille vie della ricerca scientifica

Sulla sindrome di Down la ricerca scientifica esplora molteplici piste, come è emerso nella prima parte del convegno svoltosi a Padova, a cura dell’associazione Down Dadi, dedicato a "Disabilità intellettiva e neurodiversità" e di cui la seconda parte si svolge oggi, in occasione della Giornata mondiale della sindrome di Down. Di seguito le ricerche presentate nel primo appuntamento padovano. 

Tra queste ricerche, il progetto Icod (Improving cognition in Down syndrome) avanza verso la sperimentazione clinica di fase 2 del farmaco AF0217 prodotto dalla azienda francese Aelis Farma. Al convegno di Padova ne ha riferito Filippo Caraci, farmacologo dell’Università di Catania, nonché responsabile dell’Unità di Neurofarmacologia dell’Irccs Oasi di Troina (Enna). Si tratta di un farmaco diretto verso il recettore per i cannabinoidi (CB1), la cui iperattività è stata correlata ai deficit cognitivi delle persone con sindrome di Down. E il farmaco, nei modelli animali di sindrome di Down, si era dimostrato capace di migliorare significativamente il funzionamento della memoria di lavoro e della flessibilità cognitiva. 

«Nei tre studi di fase 1 condotti nei volontari sani – riferisce Caraci – il farmaco AF0217 ha mostrato un profilo farmacocinetico e di sicurezza molto favorevole». Risultati confermati «nello studio di fase 1/2 che ha coinvolto anche soggetti con sindrome di Down: lo studio in doppio cieco controllato versus placebo ha riguardato in Spagna 29 giovani adulti con sindrome di Down sotto il coordinamento di Rafael De la Torre (Imim Barcellona). Questo studio – continua Caraci – è durato quattro settimane e il farmaco non solo ha confermato il profilo di sicurezza, ma ha anche migliorato i comportamenti adattativi dei soggetti coinvolti, misurati secondo la Vineland Scale, che valuta l’autonomia e le capacità funzionali dell’individuo nelle attività quotidiane». L’Agenzia europea dei medicinali (Ema) ha autorizzato a proseguire la sperimentazione con un trial di fase 2B, per 188 persone con sindrome di Down dai 16 ai 32 anni. Il loro reclutamento avverrà nei prossimi mesi in Spagna, Francia e Italia. «Nel nostro Paese – conclude Caraci – saranno coinvolti, oltre all’Irccs Oasi di Troina, il Policlinico Gemelli di Roma (Antonio Carfì) e l’Istituto delle scienze neurologiche presso l’Ospedale Bellaria di Bologna (Gian Luca Pirazzoli e Luisa Sambati)».

Ulteriore segno della fiducia nella sicurezza e nell’efficacia del farmaco è il fatto che, nello scorso gennaio, è stata già autorizzata dal Pediatric Committee di Ema una nuova sperimentazione con pazienti in età pediatrica (dai 2 ai 16 anni) che potrà partire solo dopo lo studio di fase 2B. 

Di tutt’altro tipo è la ricerca che è stata avviata presso l’Ospedale pediatrico Bambino Gesù di Roma sotto la direzione di Floriana Costanzo, dirigente psicologa dell’Unità operativa semplice di Psicologia che fa parte dell’Unità operativa complessa di Neuropsichiatria dell’infanzia e dell’adolescenza diretta dal professor Stefano Vicari. Si tratta della stimolazione cerebrale non invasiva per migliorare il linguaggio nella sindrome di Down: «Di questa e di tutte le tecniche di neuromodulazione –spiega Floriana Costanzo – c’è ormai una lunga esperienza. Nell’ultimo ventennio hanno cominciato a essere applicate anche in età evolutiva». In generale «le tecniche di stimolazione cerebrale non invasiva (una decina) nell’ultimo decennio sono giunte a livelli di altissima definizione e precisione: si riescono a stimolare in modo non invasivo regioni del cervello molto piccole, persino sottocorticali».

Grazie a elettrodi posti sulla cute della testa, si trasmette un segnale elettrico che interagisce con le cellule del cervello: «Il cervello è costituito proprio – continua Costanzo – da cellule “elettrizzabili”, perché parlano attraverso impulsi elettrici. Non a caso si misura l’attività cerebrale registrandone i segnali con l’elettroencefalogramma». Il principio della terapia sperimentata al Bambino Gesù è lo stesso: «Ma la direzione del segnale è inversa: si invia una debolissima corrente che viene intercettata dal cervello e che ne modula l’attività in modo mirato. In questo modo, se conosciamo quali meccanismi sono alterati, possiamo intervenire per contrastarli».

«Questa tecnica – puntualizza Costanzo – prepara il cervello a recepire meglio le attività di terapia (esercizi, neuroriabilitazione, logopedia), perché ne migliora la plasticità, creando il terreno fertile. Solo di recente si è pensato di poterla utilizzare nella sindrome di Down, in associazione a un trattamento logopedico classico. È il primo trial clinico al mondo di questo tipo». La logopedia infatti viene garantita dal Servizio sanitario nazionale solo fino a circa i 12 anni, perché si ritiene che dopo quell’età le regioni cerebrali che si occupano di elaborare il linguaggio riducano la loro plasticità, ossia la loro capacità di modificarsi». Da qui l’idea di utilizzare una tecnica di stimolazione cerebrale per aumentare la plasticità dei neuroni nelle aree del linguaggio durante il trattamento logopedico. «La nostra sperimentazione è biennale – riferisce Costanzo – su un gruppo di adolescenti e giovani adulti, tra i 12 e i 21 anni, e si concluderà nel prossimo settembre. Il trial si esegue in doppio cieco, con somministrazione randomizzata del trattamento e del placebo a gruppi differenti». I risultati preliminari sembrano incoraggianti: «La stimolazione cerebrale si associa al trattamento di logopedia, che è intensivo, ma breve: due settimane con sedute di 20 minuti tutti i giorni. Abbiamo riscontrato che anche il gruppo placebo ha mostrato miglioramenti, ma quelli sottoposti a stimolazione cerebrale hanno mostrato maggiori benefici e più a lungo nel tempo». La tecnica «è assolutamente sicura – puntualizza Floriana Costanzo – anche in età evolutiva. E può anche essere erogata a casa: esistono dispositivi già utilizzati per la depressione o il dolore cronico nell’età adulta. Speriamo di aprire una nuova opportunità di ricerca, anche per altre condizioni come la riabilitazione motoria o la regressione del comportamento».

Esercizi guidati per allenare le funzioni esecutive 

A Padova invece procede il progetto Expo, che mira a potenziare le funzioni esecutive dei bambini con sindrome di Down in età prescolare (3-6 anni). «Le funzioni esecutive – spiega la referente italiana del progetto, Silvia Lanfranchi, docente di Psicologia dello sviluppo e di Disabilità cognitive presso il Dipartimento di Psicologia dello sviluppo e della socializzazione dell’Università di Padova – sono una parte centrale del funzionamento cognitivo che è correlato a molte competenze, che riguardano le autonomie e gli apprendimenti scolastici. È importante lavorarci quanto prima per avere effetti a cascata su altre competenze della vita quotidiana». Le quattro funzioni esecutive prese in considerazione da Expo (Executive function play opportunities) sono tra le più importanti: memoria di lavoro, inibizione, flessibilità e pianificazione. Chiarisce Lanfranchi: «La memoria di lavoro è la capacità di tenere a mente un’informazione e contemporaneamente elaborarla. Per esempio, noi leggiamo le singole parole e le dobbiamo tenere a mente per collegarle tra di loro a costruire il significato di una frase. L’inibizione invece è la capacità di non prestare attenzione alle informazioni che non ci servono per svolgere un compito, perché non rilevanti: in un contesto affollato saper ascoltare solo il nostro interlocutore e ignorare i rumori di fondo oppure nel risolvere un problema tenere conto solo dei dati rilevanti». La flessibilità «è la capacità di vedere le cose da prospettive diverse, di non avere un’interpretazione rigida di una cosa, ma di saper anche applicare regole diverse a seconda della situazione, per esempio tra la casa e la scuola materna», mentre la pianificazione « è la capacità di organizzare una sequenza di azioni necessarie a raggiungere un obiettivo» conclude Lanfranchi. 

Il Progetto Expo (Executive function play opportunities, Opportunità di gioco per potenziare le funzioni esecutive) ha ricevuto finanziamenti prima dalla Fondazione Jerome Lejeune e ora dagli statunitensi National Institutes of Health (Nih): è svolto infatti in collaborazione con il gruppo di ricerca di Deborah Fidler della Colorado State University (Stati Uniti). Il percorso dura tra le 12 e le 18 settimane: «Vengono offerte al genitore – racconta Lanfranchi – una serie di attività pensate specificatamente per lavorare a casa sulle funzioni esecutive. Il tutto sotto la supervisione di uno psicologo, che incontra e supporta i genitori una volta alla settimana». Le attività possono essere simili al gioco o far parte della routine quotidiana: «Per la memoria di lavoro – continua Lanfranchi – si propone ad esempio una sequenza di movimenti. Genitore e bambino giocano a suonare la batteria con i cuscini: il genitore fa una sequenza di percussioni più veloci o più lente e il bambino gioca a riprodurle. Per la pianificazione per esempio si lavora sulla sequenza di azioni necessarie per lavarsi i denti: prendere lo spazzolino, metterci sopra il dentifricio, lavare i denti in un certo modo, sciacquare. Lavorando su una sequenza piccola e aggiungendo ogni volta un comportamento in più, fino a pianificare la sequenza corretta».

Due studi pilota hanno verificato fattibilità e efficacia preliminare. Il primo «ha coinvolto 35 famiglie di bambini, per metà in Italia e per metà negli Stati Uniti, infatti abbiamo l’obiettivo di sviluppare un protocollo quanto più possibile esportabile. Ha dato buoni risultati sia in termini di fattibilità, sia di soddisfazione delle famiglie: non solo hanno visto miglioramenti nei comportamenti della vita quotidiana dei loro bambini, ma è stata un’esperienza positiva per i genitori, migliorando il legame con il bambino». Dal punto di vista dell’efficacia «si sono riscontrati miglioramenti nelle funzioni esecutive, ma è emersa – precisa Lanfranchi – un’eterogeneità più alta del previsto. Questo ci ha portati a predisporre tre percorsi proprio per adattarsi il più possibile alle caratteristiche e alle necessità di ogni bambino».

È in corso il secondo studio pilota «proprio per testare queste nuove caratteristiche di adattabilità del programma. Sono coinvolte 10 famiglie in Italia e 10 negli Stati Uniti. Se darà i risultati sperati, da settembre – conclude Lanfranchi – partirà uno studio più ampio, randomizzato e di ampia portata, che coinvolgerà 120 bambini in Italia e 120 bambini in America, per la validazione definitiva di questo percorso di trattamento».

Ancora una ricerca farmacologica è quella portata avanti da Laura Cancedda all’Istituto italiano di tecnologia (Iit) di Genova: un lungo percorso che parte nel 2015. «Era noto in letteratura che un trasportatore degli ioni cloro – racconta Cancedda – aiuta i neuroni a dialogare, cioè regola l’eccitabilità dei neuroni. Abbiamo scoperto era “disregolato”, cioè espresso in quantità maggiori nei modelli preclinici di sindrome di Down. Era quindi ipotizzabile che se i neuroni non si parlano bene, ci potesse essere un effetto sui sintomi cognitivi delle persone con sindrome di Down. Quindi con uno studio di “riposizionamento” abbiamo testato in modelli preclinici un vecchio farmaco diuretico, la bumetanide, che agisce sul trasportatore degli ioni cloro». Dopo l’esito positivo dei test preclinici eseguiti all’Iit «è in corso una sperimentazione presso l’Ospedale pediatrico Bambino Gesù, dove stanno arruolando bambini e adolescenti. Un trial molto importante». 

Ma la ricerca non si è fermata: «Nel nostro laboratorio all’Iit, assieme al gruppo di Marco De Vivo, abbiamo sviluppato una nuova molecola che blocca lo stesso trasportatore degli ioni cloro, ma non è diuretico. Anche in questo caso i primi test su modelli preclinici hanno fornito ottimi risultati. Abbiamo poi brevettato la molecola e licenziata alla start up Iama Therapeutics (di cui sono cofondatrice assieme a De Vivo) per svilupparla: è già stata testata su volontari sani adulti in uno studio clinico di fase 1, dimostrando che il candidato farmaco è sicuro, e modula l’attività cerebrale». Il passo successivo «è fare un trial clinico di fase 2 su pazienti adulti – continua Cancedda –, ma è ancora da decidere per quale indicazione terapeutica si inizierà a testare questo composto: infatti oltre alla sindrome di Down lo stesso meccanismo è disregolato in altre condizioni come epilessia, malattie neurodegenerative, autismo».