«I nuovi farmaci anticancro nasceranno dalle nostre cellule»
Nella Giornata contro la malattia, la scienziata Chiara Bonini parla delle frontiere più avanzate della ricerca e dell'utilizzo, mai così efficace, dell'ingegneria genetica
«A Orlando ho parlato di un obiettivo straordinario: di come stiamo trasformando le cellule del nostro sistema immunitario in farmaci, farmaci viventi!». A Orlando, in Florida, Chiara Bonini ha tenuto a fine 2025, davanti a migliaia di scienziati, medici e ricercatori, la “Ham-Wasserman Lecture”, una presentazione plenaria del meeting della Società americana di ematologia (Ash), l’evento internazionale di settore più importante dell’anno. Dal 2005 solo altri due italiani hanno avuto la stessa opportunità: Clara Camaschella (2013) e Giampaolo Merlini (2017). Professoressa ordinaria di Ematologia nell’Università Vita-Salute San Raffaele di Milano, e responsabile del laboratorio di Ematologia sperimentale dell’Ospedale San Raffaele, di lei la Ash ha scritto: «Sotto la sua guida, il suo laboratorio italiano è stato il primo a utilizzare linfociti geneticamente modificati per trattare pazienti sottoposti a trapianto di cellule staminali. Questo lavoro rivoluzionario portò all'approvazione della prima terapia genica cellulare per il cancro in Europa. Ha inoltre aperto la strada alla modifica genica dei recettori delle cellule T… Il suo lavoro è stato fondamentale per promuovere nuove terapie oncologiche che hanno migliorato gli esiti per i pazienti di tutto il mondo».
Allora, professoressa, l’avanzamento più significativo nella lotta al cancro sta proprio nel fatto che le stesse cellule di un paziente diventano farmaci per guarire quella persona?
Direi di sì, grazie all’ingegneria genetica. Quando sviluppiamo una malattia grave come un tumore, è perché il nostro sistema immunitario ha fallito. Non ce l'ha fatta a proteggerci. Ma oggi conosciamo molto bene il nostro sistema immunitario: le sue modalità di funzionamento, le sue caratteristiche biologiche, che possiamo sfruttare e modificare.
Direi di sì, grazie all’ingegneria genetica. Quando sviluppiamo una malattia grave come un tumore, è perché il nostro sistema immunitario ha fallito. Non ce l'ha fatta a proteggerci. Ma oggi conosciamo molto bene il nostro sistema immunitario: le sue modalità di funzionamento, le sue caratteristiche biologiche, che possiamo sfruttare e modificare.
Un sistema che il cancro aggira spesso, prendendo un po’ in giro…
È un sistema che va aiutato e che non è facile “addestrare”. Per renderlo efficace, dobbiamo cercare di ragionare mettendoci proprio nei panni della cellula tumorale. Questa cellula, prima normale, si trasforma, ha una mutazione genetica. Per diventare tumore deve mettere in atto una serie di funzioni. Per esempio, deve riuscire ad “attirare” i vasi sanguigni. Lei cresce se i vasi le portano ossigeno, nutrimento. E poi deve riuscire a resistere all’ambiente non sempre ideale che ha intorno e che la vorrebbe morta.
È un sistema che va aiutato e che non è facile “addestrare”. Per renderlo efficace, dobbiamo cercare di ragionare mettendoci proprio nei panni della cellula tumorale. Questa cellula, prima normale, si trasforma, ha una mutazione genetica. Per diventare tumore deve mettere in atto una serie di funzioni. Per esempio, deve riuscire ad “attirare” i vasi sanguigni. Lei cresce se i vasi le portano ossigeno, nutrimento. E poi deve riuscire a resistere all’ambiente non sempre ideale che ha intorno e che la vorrebbe morta.
La vorrebbe morta?
Sì, il tumore non deve farsi riconoscere dal sistema immunitario, dai linfociti T, perché se questo avvenisse verrebbe ucciso. Purtroppo, come diceva lei, capita che riesca a camuffarsi, o addirittura ad addormentare la risposta immunitaria e lì nascono i problemi.
Sì, il tumore non deve farsi riconoscere dal sistema immunitario, dai linfociti T, perché se questo avvenisse verrebbe ucciso. Purtroppo, come diceva lei, capita che riesca a camuffarsi, o addirittura ad addormentare la risposta immunitaria e lì nascono i problemi.
A questo punto cosa possiamo fare?
Possiamo dotare il sistema immunitario di nuovi dispositivi. Come i “Car-T”, linfociti prelevati dal paziente e che noi armiamo geneticamente in laboratorio, insegnando loro, attraverso un recettore chimerico che non esiste in natura, un “Car”, a riconoscere le cellule maligne e ad ucciderle. Gli anni che abbiamo di fronte porteranno ad una efficacia sempre maggiore di questi linfociti, che si sono rivelati come una piccola rivoluzione, oggi in grado di curare alcune neoplasie del sangue, come la leucemia linfoblastica acuta, o alcuni linfomi, inducendo remissioni complete anche durature.
Possiamo dotare il sistema immunitario di nuovi dispositivi. Come i “Car-T”, linfociti prelevati dal paziente e che noi armiamo geneticamente in laboratorio, insegnando loro, attraverso un recettore chimerico che non esiste in natura, un “Car”, a riconoscere le cellule maligne e ad ucciderle. Gli anni che abbiamo di fronte porteranno ad una efficacia sempre maggiore di questi linfociti, che si sono rivelati come una piccola rivoluzione, oggi in grado di curare alcune neoplasie del sangue, come la leucemia linfoblastica acuta, o alcuni linfomi, inducendo remissioni complete anche durature.
Per remissioni complete durature intende guarigioni?
Esatto.
Esatto.
Perché questi Car-T sono meno efficaci nei tumori solidi?
Nei tumori del sangue, come il linfoma, il Car riconosce una tale molecola, per esempio la “Cd19”, che caratterizza il linfoma. Molecola però espressa anche dai linfociti B sani. I Car-T uccidono il linfoma ma uccidono anche i linfociti B. Ora, noi possiamo vivere senza linfociti B, e quindi quel prezzo lo paghiamo volentieri pur di arrivare alla guarigione. Le cose cambiano nei tumori solidi. Perché dobbiamo stare molto attenti a non uccidere la cellula sana da cui il tumore è originato. Una cosa è eliminare i linfociti B assieme alla parte malata, una cosa è uccidere tutte le cellule del fegato o del polmone. Questa è una delle difficoltà maggiori dell’utilizzo dei Car-T nei tumori solidi. Ecco perché in laboratorio studiamo altri modi per armare i linfociti contro questo tipo di malattie.
Nei tumori del sangue, come il linfoma, il Car riconosce una tale molecola, per esempio la “Cd19”, che caratterizza il linfoma. Molecola però espressa anche dai linfociti B sani. I Car-T uccidono il linfoma ma uccidono anche i linfociti B. Ora, noi possiamo vivere senza linfociti B, e quindi quel prezzo lo paghiamo volentieri pur di arrivare alla guarigione. Le cose cambiano nei tumori solidi. Perché dobbiamo stare molto attenti a non uccidere la cellula sana da cui il tumore è originato. Una cosa è eliminare i linfociti B assieme alla parte malata, una cosa è uccidere tutte le cellule del fegato o del polmone. Questa è una delle difficoltà maggiori dell’utilizzo dei Car-T nei tumori solidi. Ecco perché in laboratorio studiamo altri modi per armare i linfociti contro questo tipo di malattie.
Ci state riuscendo?
Stiamo insegnando ai linfociti-T a riconoscere non solo delle “spie” che rivestono le cellule malate, ma anche l’interno delle cellule, distinguendo tra le tumorali e le sane, che spesso convivono, un po’ nascoste. Ho imparato queste possibilità negli Stati Uniti, a Seattle. Il mio mentore si chiama Phil Greenberg, attualmente docente alla University of Washington. Quando iniziammo, pensammo ad aggiungere un gene in una cellula. Adesso lo sostituiamo con un gene che avrà un’attività antitumorale: è un approccio più preciso, più specifico e quindi più efficace.
Stiamo insegnando ai linfociti-T a riconoscere non solo delle “spie” che rivestono le cellule malate, ma anche l’interno delle cellule, distinguendo tra le tumorali e le sane, che spesso convivono, un po’ nascoste. Ho imparato queste possibilità negli Stati Uniti, a Seattle. Il mio mentore si chiama Phil Greenberg, attualmente docente alla University of Washington. Quando iniziammo, pensammo ad aggiungere un gene in una cellula. Adesso lo sostituiamo con un gene che avrà un’attività antitumorale: è un approccio più preciso, più specifico e quindi più efficace.
A che punto siamo in questo processo?
Questa strada richiederà anni prima di farci vedere i risultati attesi. Cioè guarigioni definitive. O, in alternativa, il blocco della malattia. O ancora, nella peggiore delle ipotesi, la cronicizzazione della stessa, molto più efficacemente di quanto non si faccia adesso. È stato come aprire il vaso di Pandora. Anche in Italia siamo molto bravi. Al San Raffaele abbiamo imparato a inserire, sostituire, eliminare geni, e abbiamo ora tanti prodotti cellulari ingegnerizzati per personalizzare le terapie. Magari per insiemi di pazienti, perché sarebbe estremamente costoso realizzarne una per ogni malato. La sfida è riuscire a essere più rapidi nel portare questa rivoluzione al letto del paziente, di tutti i pazienti.
Questa strada richiederà anni prima di farci vedere i risultati attesi. Cioè guarigioni definitive. O, in alternativa, il blocco della malattia. O ancora, nella peggiore delle ipotesi, la cronicizzazione della stessa, molto più efficacemente di quanto non si faccia adesso. È stato come aprire il vaso di Pandora. Anche in Italia siamo molto bravi. Al San Raffaele abbiamo imparato a inserire, sostituire, eliminare geni, e abbiamo ora tanti prodotti cellulari ingegnerizzati per personalizzare le terapie. Magari per insiemi di pazienti, perché sarebbe estremamente costoso realizzarne una per ogni malato. La sfida è riuscire a essere più rapidi nel portare questa rivoluzione al letto del paziente, di tutti i pazienti.
C’è dunque un tema di sostenibilità da affrontare.
Sì, in Europa le due società più importanti coinvolte nel promuovere l’accesso a questi farmaci - la Società europea di ematologia e la Società europea di trapianti di midollo - si sono unite e hanno dato vita a una iniziativa, la “GoCarT Coalition”: prevede percorsi mirati con gli enti regolatori, che decidono anche i costi dei farmaci, per rendere più accessibile la terapia.
Sì, in Europa le due società più importanti coinvolte nel promuovere l’accesso a questi farmaci - la Società europea di ematologia e la Società europea di trapianti di midollo - si sono unite e hanno dato vita a una iniziativa, la “GoCarT Coalition”: prevede percorsi mirati con gli enti regolatori, che decidono anche i costi dei farmaci, per rendere più accessibile la terapia.
In Europa nasceranno hub capaci di sostenere percorsi rapidi e meno costosi alle nuove cure?
Ci si sta muovendo. Guardiamo con grande attenzione alla Spagna, dove hanno creato centri nazionali, delle “infrastrutture accademiche”, che producono i Car-T per l'intero Paese, a costi inferiori rispetto all'industria.
Ci si sta muovendo. Guardiamo con grande attenzione alla Spagna, dove hanno creato centri nazionali, delle “infrastrutture accademiche”, che producono i Car-T per l'intero Paese, a costi inferiori rispetto all'industria.
E in Italia come siamo messi?
Qui, grazie al Pnrr, è nato il Centro nazionale di Terapia genica, che annovera tutte le professionalità occorrenti. Va coordinato per condividere protocolli, preparazione delle cellule, sperimentazioni, studi clinici.
Qui, grazie al Pnrr, è nato il Centro nazionale di Terapia genica, che annovera tutte le professionalità occorrenti. Va coordinato per condividere protocolli, preparazione delle cellule, sperimentazioni, studi clinici.
Il futuro della lotta al cancro allora è dei Car-T, degli anticorpi monoclonali e bispecifici, dei vaccini?
Quasi tutti gli approcci che lei ha nominato sono compresi nell’immunoterapia. Che funziona su meccanismi molto diversi rispetto a chemio e radioterapia. Queste ultime agiscono soprattutto sulla cellula che prolifera; l'immunoterapia colpisce invece le cellule quando ne riconosce la diversità da quella sana, in base alle sue mutazioni e non alle sue capacità di proliferare. Di solito se combiniamo questi meccanismi abbiamo risultati migliori.
Quasi tutti gli approcci che lei ha nominato sono compresi nell’immunoterapia. Che funziona su meccanismi molto diversi rispetto a chemio e radioterapia. Queste ultime agiscono soprattutto sulla cellula che prolifera; l'immunoterapia colpisce invece le cellule quando ne riconosce la diversità da quella sana, in base alle sue mutazioni e non alle sue capacità di proliferare. Di solito se combiniamo questi meccanismi abbiamo risultati migliori.
Quando saranno battuti anche i tumori “invincibili”?
Il nostro sforzo maggiore è usare questi progressi soprattutto per le neoplasie a prognosi sfavorevole: il pancreas, il cervello, l'ovaio, le forme metastatiche del colon-retto, la leucemia mieloide acuta. Ci lavoriamo senza sosta. Dobbiamo superare uno scoglio: le immunoterapie sono capaci di riconoscere soprattutto le malattie con elevate mutazioni.
Il nostro sforzo maggiore è usare questi progressi soprattutto per le neoplasie a prognosi sfavorevole: il pancreas, il cervello, l'ovaio, le forme metastatiche del colon-retto, la leucemia mieloide acuta. Ci lavoriamo senza sosta. Dobbiamo superare uno scoglio: le immunoterapie sono capaci di riconoscere soprattutto le malattie con elevate mutazioni.
Un esempio?
Il melanoma, il tumore della pelle più aggressivo, ha la capacità mutazionale più alta. E, non a caso, viene contrastato sempre più efficacemente dalle nuove terapie. Proprio perché è più riconoscibile. In alcuni casi, poi, il nostro sistema immunitario non è efficace perché ha il “freno tirato” perché il tumore lo addormenta, lo esaurisce, gli aziona un freno, appunto, e non lo fa funzionare. In quel caso possiamo usare degli anticorpi, dei checkpoint inibitori, che tolgono il freno. Quando invece incontriamo tumori che, a differenza del melanoma, hanno poche mutazioni, e per questo sono meno riconoscibili, cosa che accade per i tumori che le menzionavo prima, in quei casi lì togliere il freno ai linfociti naturali serve a poco. E allora i linfociti del paziente li ingegnerizziamo noi. E più conosciamo la patogenesi molecolare di ogni tumore, più impariamo a costruire nuovi trattamenti. Non manca molto.
Il melanoma, il tumore della pelle più aggressivo, ha la capacità mutazionale più alta. E, non a caso, viene contrastato sempre più efficacemente dalle nuove terapie. Proprio perché è più riconoscibile. In alcuni casi, poi, il nostro sistema immunitario non è efficace perché ha il “freno tirato” perché il tumore lo addormenta, lo esaurisce, gli aziona un freno, appunto, e non lo fa funzionare. In quel caso possiamo usare degli anticorpi, dei checkpoint inibitori, che tolgono il freno. Quando invece incontriamo tumori che, a differenza del melanoma, hanno poche mutazioni, e per questo sono meno riconoscibili, cosa che accade per i tumori che le menzionavo prima, in quei casi lì togliere il freno ai linfociti naturali serve a poco. E allora i linfociti del paziente li ingegnerizziamo noi. E più conosciamo la patogenesi molecolare di ogni tumore, più impariamo a costruire nuovi trattamenti. Non manca molto.
E i vaccini?
Stiamo migliorando il modo di somministrarli, grazie alla tecnologia a Rna, estremamente utile anche contro il Covid-19. Potenzialmente potrebbero essere un prodotto di enorme impatto. Il problema dei vaccini sta nella necessità di attivare un numero adeguato di linfociti T anti-tumorali efficaci, spesso più rari e meno avidi rispetto ai linfociti T che riconoscono gli agenti infettivi, come l’influenza. I risultati potrebbero migliorare quando combineremo il vaccino con l'ingegnerizzazione del linfocita.
Stiamo migliorando il modo di somministrarli, grazie alla tecnologia a Rna, estremamente utile anche contro il Covid-19. Potenzialmente potrebbero essere un prodotto di enorme impatto. Il problema dei vaccini sta nella necessità di attivare un numero adeguato di linfociti T anti-tumorali efficaci, spesso più rari e meno avidi rispetto ai linfociti T che riconoscono gli agenti infettivi, come l’influenza. I risultati potrebbero migliorare quando combineremo il vaccino con l'ingegnerizzazione del linfocita.
Qual è il traguardo più concreto che abbiamo davanti?
La mia fiducia maggiore sta nelle combinazioni. Mi spiego: oggi siamo ancora costretti a testare i nuovi farmaci singolarmente, non possiamo combinarli con altri approcci. Ma è proprio combinandoli che potremmo riuscire ad aumentare in maniera significativa le guarigioni. Perché le cellule tumorali hanno dovuto superare tutta una serie di ostacoli che fortunatamente il nostro organismo mette in atto. E li superano perché cambiano, perché si evolvono. La cellula tumorale ha una instabilità genetica, quindi tutte le volte che si divide presenta errori nel Dna: e morirà per via di questi errori. Qualcuna, tuttavia, acquisirà caratteristiche che la renderanno più resistente. Se la aggrediremo in modo combinato, le renderemo la vita difficilissima, per non dire impossibile. Eccolo il futuro. Le combinazioni richiedono un lavoro sinergico di team interdisciplinari, capaci di mettere in rete più competenze per un obiettivo comune. Non è un lavoro facile, ma è uno dei compiti di un Comprehensive Cancer Center, ed è proprio quello che stiamo cercando di mettere in atto al San Raffaele, sotto la direzione del professor Fabio Ciceri, e grazie a finanziamenti dedicati come quello del programma Airc 5x1.000.
La mia fiducia maggiore sta nelle combinazioni. Mi spiego: oggi siamo ancora costretti a testare i nuovi farmaci singolarmente, non possiamo combinarli con altri approcci. Ma è proprio combinandoli che potremmo riuscire ad aumentare in maniera significativa le guarigioni. Perché le cellule tumorali hanno dovuto superare tutta una serie di ostacoli che fortunatamente il nostro organismo mette in atto. E li superano perché cambiano, perché si evolvono. La cellula tumorale ha una instabilità genetica, quindi tutte le volte che si divide presenta errori nel Dna: e morirà per via di questi errori. Qualcuna, tuttavia, acquisirà caratteristiche che la renderanno più resistente. Se la aggrediremo in modo combinato, le renderemo la vita difficilissima, per non dire impossibile. Eccolo il futuro. Le combinazioni richiedono un lavoro sinergico di team interdisciplinari, capaci di mettere in rete più competenze per un obiettivo comune. Non è un lavoro facile, ma è uno dei compiti di un Comprehensive Cancer Center, ed è proprio quello che stiamo cercando di mettere in atto al San Raffaele, sotto la direzione del professor Fabio Ciceri, e grazie a finanziamenti dedicati come quello del programma Airc 5x1.000.
Quando andrà in pensione la chemioterapia?
Serve ancora. È vero, è una parola che rievoca cure pesanti e, negli scorsi decenni, a volte inefficaci. Ma anche la chemioterapia, così come la radioterapia, evolve in meglio. Ed è grazie alla chemio, e alla combinazione con altri farmaci, se oggi abbiamo dei tumori curabili. Mai buttare via ciò che dà risultati. Semmai continuiamo a migliorarla abbassandone la tossicità e aumentandone l’efficacia, come l’Istituto nazionale tumori di Milano ha insegnato a fare a livello internazionale su alcune patologie. La chemio si adatta e questo adattamento, ci fa trovare la formulazione giusta anche per il paziente anziano, o per quello con comorbidità; pazienti che magari sinora non abbiamo potuto trattare a causa del cattivo funzionamento dei reni o del cuore. Vale anche per i trapianti di midollo osseo: utilizzare farmaci meno tossici ci ha permesso di aumentare l'età dei pazienti trapiantabili e che, proprio grazie al trapianto di midollo, oggi beneficiano di una remissione completa della malattia.
Serve ancora. È vero, è una parola che rievoca cure pesanti e, negli scorsi decenni, a volte inefficaci. Ma anche la chemioterapia, così come la radioterapia, evolve in meglio. Ed è grazie alla chemio, e alla combinazione con altri farmaci, se oggi abbiamo dei tumori curabili. Mai buttare via ciò che dà risultati. Semmai continuiamo a migliorarla abbassandone la tossicità e aumentandone l’efficacia, come l’Istituto nazionale tumori di Milano ha insegnato a fare a livello internazionale su alcune patologie. La chemio si adatta e questo adattamento, ci fa trovare la formulazione giusta anche per il paziente anziano, o per quello con comorbidità; pazienti che magari sinora non abbiamo potuto trattare a causa del cattivo funzionamento dei reni o del cuore. Vale anche per i trapianti di midollo osseo: utilizzare farmaci meno tossici ci ha permesso di aumentare l'età dei pazienti trapiantabili e che, proprio grazie al trapianto di midollo, oggi beneficiano di una remissione completa della malattia.
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