«Immunoterapia, una rivoluzione per curare il cancro (e non solo)»

Sono lontani i tempi in cui una diagnosi di tumore equivaleva a una condanna. Oggi, accanto alle cure tradizionali – che pure hanno compiuto grandi progressi –, disponiamo di nuove straordinarie terapie, figlie della ricerca immunologica. A guidarci in questo affascinante panorama è il professor Alberto Mantovani, presidente della Fondazione Humanitas per la Ricerca.

Con l’inizio del nuovo millennio c’è stata una vera e propria “rivoluzione immunologica” in oncologia. Anzitutto abbiamo avuto un cambiamento di paradigma, per cui è stata accettata l’idea che il cancro non è solo la cellula tumorale, ma anche la “nicchia ecologica” dentro cui si sviluppa un tumore. Di questo “ambiente” fanno parte, per esempio, cellule del sistema immunitario, i macrofagi, che sono passate al nemico, un po’ come dei “poliziotti corrotti”, e questo è stato il mio contributo al cambiamento di paradigma; oppure cellule specializzate nel creare un ambiente che rende più difficile la risposta immunitaria: il premio Nobel per la Medicina 2025, Shimon Sakaguchi, ha scoperto proprio un tipo di queste cellule. L’altra grande scoperta degli ultimi anni sono stati i cosiddetti “checkpoints immunitari”, che sono come dei “freni” che vanno a bloccare le cellule T del sistema immunitario, quelle che potrebbero uccidere e eliminare le cellule tumorali.

«Esatto. Nei primi dieci anni del millennio si è visto che togliere questi freni poteva cambiare radicalmente la vita dei pazienti. Il primo tumore a cui questo tipo di studi è stato applicato con successo è stato il melanoma: si è cominciato a togliere un primo freno, che si chiama Ctla4. Più di recente abbiamo tolto un secondo freno che si chiama Pd1. I farmaci inibitori dei checkpoints immunitari sono stati la prima forma di immunoterapia che è entrata nella pratica clinica, con un impatto straordinario: i pazienti con melanoma avanzato, che prima era mortale al 100%, nel 50-60% dei casi ora guariscono completamente. In altri tumori l’impatto non è stato altrettanto importante, ma c’è stato comunque: nel cancro del polmone, per esempio, e in alcuni tumori del colon-retto. Non abbiamo ancora finito di togliere i freni, perché ce ne sono molti che funzionano su cellule diverse del sistema immunitario. Sulle cellule che studio io, per esempio, ho contato 14 freni. Dobbiamo scoprire se, togliendo altri freni, possiamo migliorare ulteriormente la terapia.

Il secondo pilastro dell’immunoterapia applicata ai tumori è quello delle terapie cellulari, una scoperta più recente. Lo sviluppo delle cellule Car-T, a cui Carl June ha dato un contributo decisivo, ha trasformato la terapia di alcuni tumori, aprendo un nuovo paradigma in cui i farmaci diventano veri e propri «farmaci viventi.

Si prelevano dal paziente le cellule T, i poliziotti “buoni”, e con tecniche di ingegneria genetica si dotano di nuove antenne, che le aiuteranno a riconoscere e colpire il tumore. Le cellule T modificate si re-infondono poi nel paziente. La primissima applicazione delle Car-T è stata nella cura di quella piccola percentuale (15%) di bambini con leucemia linfatica acuta che non rispondono alle terapie tradizionali. Oggi le cellule Car-T vengono utilizzate anche per leucemie e linfomi e abbiamo la speranza di impiegarle anche per i tumori solidi.

Sono passati 50 anni dalla scoperta della tecnologia degli anticorpi monoclonali, che ha rivoluzionato il mondo della medicina. Sono anticorpi che vengono disegnati e costruiti in quantità illimitata e sono in grado di colpire, come dei missili estremamente intelligenti, uno e un solo bersaglio. Nel campo dei tumori abbiamo anticorpi che vengono chiamati bi-specifici o tri-specifici: da una parte riconoscono la cellula tumorale e dall’altra le fanno avvicinare una cellula del sistema immunitario, che così dà un “bacio della morte” alla cellula tumorale. Gli anticorpi monoclonali sono in uso clinico come tali o come trasportatori di farmaci e composti radioattivi.

I vaccini sono già il quarto pilastro dell’immunoterapia contro i tumori. Dobbiamo però distinguere tra vaccini preventivi e vaccini curativi. A oggi esistono solo due vaccini preventivi, per epatite B e papilloma virus, che predispongono allo sviluppo del cancro rispettivamente del fegato e della cervice. Abbiamo la speranza di poter usare presto anche vaccini terapeutici personalizzati, cioè non per prevenire ma per curare il cancro. Per ora, però, resta solo una speranza.

«Le terapie cellulari con le Car-T sono state sviluppate come terapia antitumorale, ma possono essere indirizzate a uccidere cellule del sistema immunitario responsabili dell’auto-aggressione, in malattie autoimmuni come il lupus. Anche gli anticorpi specifici, dopo il successo avuto nella terapia contro il cancro, si usano nelle malattie autoimmuni, per eliminare in modo più efficiente le cellule che auto-aggrediscono. Per la prima volta, a voce bassa e con molta umiltà, possiamo dire di avere la speranza di guarire qualche malattia autoimmune, cosa finora impossibile. Anche la tecnologia degli anticorpi monoclonali oggi ha usi sorprendenti: per curare l’emicrania che non risponde alle terapie tradizionali o per trattare le ipercolesterolemie che non rispondono alle statine, o perfino per un problema grave e dimenticato di salute globale, i morsi dei serpenti, che causano oltre 100mila morti all’anno tra i bambini nei Paesi poveri, con uno strascico terribile di amputazioni e morti.

Terapie e vaccini sono inutili se non vengono utilizzati. Abbiamo parlato del vaccino contro il papilloma virus. Abbiamo un vaccino che funziona bene, estremamente sicuro, ma, a fronte di un 70% di vaccinati nelle regioni del Nord Italia, in alcune regioni del Sud abbiamo fino a 20 punti di differenza percentuale in meno nella copertura vaccinale. Senza contare la marcata disparità tra donne e uomini: le donne si vaccinano molto di più, eppure il papilloma virus non provoca solo il cancro della cervice uterina ma può colpire anche gli uomini, causando tumori della testa, del collo e dell’ano. C’è poi un grande tema di salute globale: il cancro della cervice causa 250-300mila morti all’anno, la stragrande maggioranza delle quali nell’Africa subsahariana, dove è la prima causa di morte per le giovani donne. In questo caso il tema non è la tecnologia: la grande sfida è far arrivare il vaccino a tutti. Io sono molto vicino a un’organizzazione, Medici con l’Africa-Cuamm, che, fra le altre cose, promuove la salute materno-infantile. Volentieri sostengo le loro iniziative, proprio perché tutti insieme dobbiamo vincere la grande sfida della condivisione».