Sclerosi multipla, passi verso la cura con cellule staminali riprogrammate

Cellule staminali neurali, riprogrammate dalla pelle dei pazienti, per curare la sclerosi multipla (SM): è l’obiettivo finale a cui puntano le ricerche di Luca Peruzzotti-Jametti e Stefano Pluchino nei loro laboratori all’Università di Cambridge (Regno Unito). Una tappa importante di questo percorso è in un lavoro che è appena stato pubblicato sulla rivista scientifica Brain: cellule umane della pelle (fibroblasti) riprogrammate per diventare cellule staminali neurali (del cervello) si sono dimostrate capaci, nei topi, di ricostituire intorno ai nervi la guaina di mielina che la SM aveva danneggiato.

La SM infatti è una malattia neurodegenerativa di origine autoimmune, in cui le difese immunitarie - per motivi sconosciuti - attaccano parti del sistema nervoso, distruggendole: di qui la varietà dei danni e dei sintomi che la malattia comporta. Accanto a forme, prevalenti, con sintomi acuti (ricadute) seguiti da periodi di parziale recupero, in molti pazienti la SM peggiora progressivamente in modo più o meno veloce.

Lo studio, di cui Peruzzotti-Jametti è il primo autore, è finanziato anche dalla Associazione italiana sclerosi multipla (Aism) attraverso la sua Fondazione (Fism) dedicata a sostenere la ricerca scientifica, e porta a maturazione un lungo percorso, iniziato oltre vent’anni fa – tra gli altri – da Stefano Pluchino all’Istituto San Raffaele di Milano, allora con Gianvito Martino. «In due studi epocali di Stefano Pluchino del 2003 e del 2005 – riferisce Peruzzotti-Jametti – si mostrava come il trapianto di staminali in modelli animali di SM riduceva l’infiammazione e migliorava la malattia».

Peruzzotti-Jametti in quegli anni iniziava gli studi di Medicina per poi specializzarsi in Neurologia all’Università Vita-Salute del San Raffaele sotto la guida del professor Giancarlo Comi (luminare della neurologia scomparso lo scorso anno): «Dopo la specialità, iniziai un dottorato di ricerca (PhD) in Neuroscienze cliniche all’Università di Cambridge (dove Pluchino si era già trasferito), che venne finanziato dal Wellcome Trust, società che sostiene la ricerca in Inghilterra».

Gli anni del dottorato di ricerca (concluso nel 2018) si rivelano proficui per Peruzzotti-Jametti, accanto a Pluchino: «A quei tempi iniziammo a collaborare con un gruppo di ricerca in Germania, che aveva sviluppato una tecnica per ottenere cellule staminali neurali direttamente dai fibroblasti dei pazienti».

Le cellule staminali pluripotenti indotte (iPSC), che valsero il premio Nobel allo scienziato giapponese Shinya Yamanaka, hanno infatti dato il via a molte ricerche sulla riprogrammazione delle cellule adulte. Se Yamanaka utilizzava un gruppo di quattro geni, altri ricercatori hanno sviluppato metodi differenti: «Noi – spiega Peruzzotti-Jametti – utilizziamo in maniera “transitoria” i fattori di Yamanaka dimostrando che in questo modo riusciamo a de-differenziare le cellule somatiche, come quelle della pelle, e a spingerle direttamente verso un fenotipo neurale del cervello. Perciò le chiamiamo directly induced neural stem cells (cellule staminali neurali indotte direttamente o iNSC)».

Questo approccio ha mostrato diversi vantaggi: «È meno costoso e più veloce. Mentre ci vogliono mesi per ottenere cellule pluripotenti a partire da cellule somatiche e per poi trasformarle in neurali, noi in circa tre settimane otteniamo le iNSC dai fibroblasti di uomo o topo. In più, diminuendo i tempi di coltura, si riduce il rischio che si generino mutazioni».

Con queste cellule, Peruzzotti-Jametti e Pluchino pubblicano nel 2018 su Cell Stem Cell un lavoro in cui dimostrano che in un altro modello animale di SM, in cui c’era tanta infiammazione, le iNSC erano efficaci nello spegnere l’infiammazione tanto quanto le cellule staminali neurali ottenute direttamente dal cervello.

I lavori di Peruzzotti-Jametti ottengono l’attenzione e il sostegno di Aism e Fism: nel 2018 una borsa di studio; nel 2020 il premio di miglior poster giovani ricercatori per gli studi sul metabolismo cellulare; nel 2022 il premio Rita Levi Montalcini di Aism (che nel 2007 era stato assegnato a Pluchino): «Il supporto di Aism e di Fism è stato fondamentale per instaurare questa nuova linea di ricerca che studia come l’energia viene utilizzata e fornita dalle cellule per risolvere l’infiammazione e aiutare il sistema nervoso centrale a ricostituirsi, che è il lavoro principale che conduco nel mio nuovo laboratorio (https://www.LPJLab.org/) finanziato dal Medical Research Council e ufficialmente aperto nel 2024».

Ulteriori passi vengono fatti grazie alla collaborazione con il team del professor Angelo Vescovi (allora direttore scientifico dell’Irccs Casa Sollievo della sofferenza di San Giovanni Rotondo, Foggia) per concludere uno studio clinico di fase 1 sul trapianto di cellule staminali neurali da donatori: «Nel 2023 abbiamo pubblicato su Cell Stem Cell un lavoro che mostra che il trapianto in pazienti con SM anche avanzata non pone problemi di sicurezza. Grazie a questi risultati, abbiamo ricevuto fondi dalla International Progressive Multiple Sclerosis Alliance, che finanzia in tutto il mondo gli studi sulle forme più aggressive di SM: al momento grazie al progetto "Restore", stiamo sviluppando un consorzio per iniziare un trial multicentrico di fase 2 per verificare l’efficacia di questo trattamento».

Nel frattempo prosegue il lavoro sulle cellule prelevate dalla cute dei pazienti e riprogrammate, di cui la sperimentazione pubblicata su Brain è l’ultimo frutto: «Oltre a dimostrare che le iNSC sono in grado di riformare la mielina intorno ai nervi danneggiati dalla SM, questo lavoro mostra che queste cellule sono in grado di differenziarsi loro stesse in oligodendrociti (le cellule che producono la mielina), aumentando di 20-30 volte la rimielinizzazione di lesioni che altrimenti non guarirebbero. In più sono in grado di velocizzare la riparazione: anche in caso di lesioni che si riparano da sole, le iNSC aumentano di circa 8 volte la produzione di oligodendrociti. Infine mostriamo che anche le iNSC ottenute da fibroblasti umani trapiantate nel topo (xenotrapianto) si integrano nella lesione (anche se in percentuale più bassa) e la riparano parzialmente».

Quest’ultimo lavoro evidenzia una “alleanza” tra scienza ed etica: «Le linee cellulari da feti, che utilizziamo attualmente nelle sperimentazioni cliniche, sono autorizzate da Aifa, ma possono porre problemi etici. In più, essendo un trapianto allogenico da donatori, c’è sempre il rischio di rigetto. Con le nostre cellule prelevate dal paziente e riprogrammate supereremmo problemi di compatibilità, immunosoppressione e rigetto. E finora si sono dimostrate altrettanto efficaci e veloci nel produrre mielina nei topi trattati».

Intanto Luca Peruzzotti-Jametti ha compiuto un altro passo avanti: da ottobre sarà Research Professor nel dipartimento di Neuroscienze all’Università di Cambridge.