Aritmie e scompenso, nuove frontiere per la terapia genica

La ricerca moltiplica le sue carte per arrivare a vincere le malattie ancora incurabili. Lo ha fatto, per esempio, con i più avanzati protocolli di terapia genica che hanno segnato un prima e un dopo in patologie quali l’emofilia, l’immunodeficienza grave combinata Ada-Scid o la beta-talassemia. Stanno muovendo i primi passi indagini scientifiche di questo tipo anche sul Parkinson così come la terapia genica intramuscolare per il diabete di tipo 1 con studi a livello preclinico.

Ma se nella maggior parte dei casi il protocollo riesce a correggere la mutazione alla base del disordine inserendo per lo più la copia sana del gene responsabile della patologia ripristinandone, così, la corretta funzione, altra cosa è esplorarne le potenzialità su patologie non su base ereditaria, che si acquisiscono durante la vita. In ambito cardiologico sono molte, per esempio le aritmie e lo scompenso cardiaco che affliggono, rispettivamente, più di 50 e 20 milioni di persone nel mondo.

Per esse è alla ricerca di nuove soluzioni Silvia Priori, cardiologa e direttrice dell’Unità di cardiologia molecolare dell’Irccs Maugeri di Pavia, che con la sua équipe è risultata vincitrice di un importante finanziamento da parte del Consiglio europeo della ricerca (Erc).

Alla base del progetto l’indagine sulle possibilità della terapia genica su queste patologie cardiache non genetiche, che nel complesso rappresentano ancora una delle principali cause di mortalità a livello globale. Curare il cuore agendo sui difetti molecolari, questo in pratica l’obiettivo della ricerca dove l’approccio della terapia genica potenzialmente risolve la malattia alla radice.

«Questo lavoro parte da molto lontano – racconta Priori – perché a un certo punto non mi sono più accontentata degli strumenti classici dell’aritmologia. Mi è scattata la volontà di approfondire non appena la genetica è entrata nella cardiologia con possibilità di fare diagnosi e cure diverse. Ho investito, dunque, nella formazione in questo ambito per due anni frequentando il Tigem (Istituto Telethon di Genetica e Medicina) per poi tornare a Pavia con l’idea di mettere su un primo laboratorio di genetica molecolare. Da lì non mi sono più fermata».

L’attuale Unità di cardiologia molecolare dell’Irccs Maugeri di Pavia è un centro di riferimento nazionale per pazienti con malattie cardiache su base genetica e da oltre vent’anni coniuga ricerca clinica e ricerca di base. Quando, però, si tratta di malattia non genetiche entrano in gioco meccanismi diversi. «La strada in questo caso si apre identificando un processo disfunzionale che possa essere modulato – prosegue la cardiologa – per esempio il livello di un enzima iperattivato nella patologia, da bloccare in modo selettivo attraverso la terapia genica che utilizza Dna o Rna da veicolare nelle cellule o mediante un vettore virale. La conoscenza delle cause che portano allo sviluppo di malattie degenerative del cuore è molto avanzata e possiamo quindi ipotizzare possibili strategie».

Il progetto finanziato rappresenta la seconda fase di una prima linea di ricerca, sostenuta dal 2015 da un altro finanziamento Erc in collaborazione con l’Università di Pavia.

In questa fase sono stati raggiunti interessanti dati preliminari come la selezione di un modello di scompenso cardiaco in grado di riprodurre una disfunzione elettrica e contrattile. «Dai topi siamo passati al maiale – spiega la ricercatrice – perché l’anatomia e la funzione del cuore suino sono molto simili a quello umano. Applicando così le stesse tecniche diagnostiche e di monitoraggio usate in clinica sui pazienti, si crea continuità tra fase preclinica e clinica».

I protocolli di terapia genica presentano ancora alcune criticità da risolvere, per esempio il rischio di reazioni immunitarie verso il Dna terapeutico veicolato o lo stesso vettore virale o l’ottimizzazione della via di somministrazione che influenza gli effetti della cura. Gli sforzi della ricerca sono orientati a rendere la terapia genica sempre più sicura.

Nell’équipe multidisciplinare del progetto, composta da circa 25 persone, trovano spazio elettrofisiologi, biologi molecolari, cardiologi, molti dei quali giovani. «Condividiamo tutti la passione per la ricerca che spesso chiede sacrifici e non gratificazione immediate, i fondi non bastano mai», conclude Priori.

«Noi siamo pronti a lavorare nei prossimi 5-6 anni per aprire nuove strade, mantenendo l’ottimismo di poter vincere la sfida. Uno dei momenti più belli del mio lavoro di clinico ricercatore sono le riunioni periodiche con i pazienti che spesso vivono come una condanna dalla nascita la propria malattia quando è su base genetica. Ecco, siamo riusciti a informare molti di loro su quanto le nuove terapie geniche possono migliorare la qualità della vita ed è quanto auspico anche per gli altri tipi di pazienti così numerosi. Il medico ha sempre la responsabilità di divulgare le speranze per il futuro».