«Così abbiamo reso più sicuro l'utilizzo delle terapie geniche»

Le terapie mediche avanzate hanno compiuto progressi straordinari negli ultimi decenni: dagli interventi di terapia genica alle Car-T (cellule del paziente modificate geneticamente per combattere una patologia oncologica) fino all’editing genetico (la tecnica più nota è Crispr-Cas9), i tentativi di correggere i difetti del Dna (che sono all’origine di gravi malattie), dopo alcuni fallimenti sono progrediti con successi crescenti. Ma suscitando anche molti interrogativi sulla precisione e sui possibili effetti indesiderati.

Alla possibilità di intervenire con maggiore accuratezza lavorano numerosi gruppi di ricerca nel mondo, tra cui quello di Giandomenico Turchiano, 42 anni, biotecnologo con un dottorato in Medicina traslazionale e molecolare, team leader presso lo University College of London (Ucl) e oggi anche direttore associato per la sicurezza genomica delle terapie cellulari e geniche presso AstraZeneca, a Cambridge (Regno Unito). Dal 2014 ha pubblicato diversi studi sulle modificazioni del Dna indotte dall’editing genetico e su meccanismi e tempi della sua riparazione. «Uno dei risultati più importanti è aver contribuito allo sviluppo di strumenti per valutare con maggiore precisione la sicurezza dell’editing genetico. Anche enti regolatori che devono approvare le terapie avanzate, come la statunitense Food and Drug Administration (Fda), sono state influenzate da questo tipo di analisi nelle loro Linee guida. È gratificante vedere come metodologie sviluppate dal nostro gruppo siano oggi utilizzate da altri ricercatori nel mondo per contribuire allo sviluppo di nuove terapie. Del resto, anche il nostro lavoro si è costruito sulle scoperte di chi ci ha preceduto». Infatti, all’origine di questi studi ci sono alcune delle più importanti scoperte della biologia molecolare negli ultimi decenni: dalla Pcr (reazione a catena della polimerasi), che valse il premio Nobel per la chimica a Kary Mullis nel 1993, fino a Crispr-Cas9, la tecnologia di editing genetico che portò al Nobel per la chimica Emmanuelle Charpentier e Jennifer Doudna nel 2020.

Turchiano, pugliese, si forma all’Università di Ferrara e compie poi un tirocinio al Children’s Hospital di Philadelphia (Pennsylvania, Stati Uniti), successivamente passa un anno all’Istituto San Raffaele di Milano, prima di completare un dottorato al centro di medicina rigenerativa Holostem di Modena. Da qui il trasferimento a Friburgo (Germania), dove per quattro anni ha approfondito le ricerche sulla terapia genica e l’editing con Crispr-Cas9. Infine il trasferimento a Londra (Ucl) e poi a Cambridge (AstraZeneca). «Sappiamo da tempo che mutazioni del Dna possono essere all’origine di malattie anche molto gravi. Negli ultimi decenni si stanno sviluppando sistemi per “correggere” i geni. Con Crispr-Cas9 si può tagliare la doppia elica del Dna per correggere la mutazione, ma non è sempre facile identificare le alterazioni indesiderate che possono verificarsi. Il nostro lavoro si è concentrato proprio su questo problema. Abbiamo reso più robusta, ma allo stesso tempo semplificato, la quantificazione delle mutazioni dopo attività di Crispr grazie a nuovi algoritmi e strategie basate sulla Pcr digitale. Questo consente di armonizzare le analisi sui Dna genomici estratti dalle cellule “riparate” al centro delle terapie, in un lasso di tempo minore e con una maggiore accuratezza». 

Questi studi sono stati condotti su diversi modelli sperimentali, dalle cellule umane ai modelli murini ingegnerizzati: «Nessun modello riesce a prevedere completamente ciò che accadrà nell’uomo, ma l’obiettivo è ridurre il più possibile le incertezze prima della sperimentazione sui pazienti». Un ulteriore risultato delle ricerche del gruppo di Turchiano è stata una miglior comprensione dei meccanismi di riparazione del Dna: «Le nostre cellule subiscono continuamente danni al Dna: se non venissero riparati sarebbero guai. Con i nostri esperimenti abbiamo potuto misurare quanto rapidamente gli strumenti di editing tagliano il Dna, quanto velocemente le cellule riparano questi tagli e quali errori possono verificarsi durante la riparazione. Abbiamo osservato che molti di questi tagli vengono riparati in circa un’ora e 40 minuti e spesso in modo preciso».

Questi risultati potrebbero avere applicazioni anche nella ricerca oncologica: «Diversi farmaci antitumorali agiscono danneggiando il Dna delle cellule tumorali o interferendo con i meccanismi di riparazione. Comprendere meglio questi processi potrebbe aiutarci a studiare l’azione di tali farmaci e a sviluppare nuove strategie terapeutiche. Guardando al futuro, vorrei mettere a frutto queste conoscenze per contribuire allo sviluppo di nuove terapie, capaci di affrontare malattie oggi difficili da trattare o croniche. La sfida è rendere queste tecnologie sempre più sicure, efficaci e accessibili».

Sulla strada delle nuove terapie oncologiche all’Italia non mancano scienziati capaci. Turchiano, “cervello in fuga”, mette in evidenza altro: «Ciò che rende difficile sostenere la ricerca è la possibilità di finanziamenti costanti, come quelli di Telethon. La differenza con altri Paesi è tra l’avere una strada con una sola corsia, dove tutti ci mettiamo in fila, e avere la disponibilità finanziaria di costruirne una con cinque corsie, dove non si crea un collo di bottiglia. Ma gli studiosi italiani all’estero sono molto apprezzati perché hanno cultura ed etica del lavoro molto alte».