Alzheimer in crescita, ricerca italiana all'avanguardia

A 120 anni dalla descrizione della malattia di Alzheimer, sulla più comune delle forme di demenza si moltiplicano gli studi e gli approcci per identificare precocemente la patologia, alla ricerca di possibili rimedi. Anche perché, secondo il rapporto di Alzheimer Europe, nel 2025 si stimavano in Italia circa 1,43 milioni di persone con demenza di cui la metà ricondotta all’Alzheimer, un dato che tende a crescere con l’invecchiamento della popolazione: si ipotizza un aumento del 50% dei casi entro il 2050. La Giornata mondiale dedicata all’Alzheimer, che ricorre il 21 settembre, è l’occasione per segnalare alcune piste che la ricerca percorre, sia nella diagnostica, sia nelle possibili future opzioni terapeutiche.

Dagli studi che conduce sul sonno, il gruppo di ricerca coordinato da Michele Bellesi, neurologo e docente di Fisiologia alla Scuola di Bioscienze e Medicina veterinaria dell'Università di Camerino (Macerata), in collaborazione con l’università di Bristol (Regno Unito), ha svolto un trial su una trentina di persone (un terzo malati e due terzi controlli sani) individuando un possibile segnale della malattia. Il lavoro è stato pubblicato sulla rivista scientifica Alzheimer’s & Dementia, della statunitense Alzheimer’s Association. «Sono state registrate le attività cerebrali tramite elettroencefalogramma durante il sonno – riferisce Bellesi – riscontrando che un'oscillazione ultra-lenta del segnale correla con la gravità della malattia: nei malati l’oscillazione era ridotta di circa il 27% rispetto ai soggetti sani.

Un aspetto che corrobora la qualità della ricerca è il fatto che è la registrazione è stata molto ampia, prolungandosi per due settimane, e tramite un dispositivo portatile è stato possibile eseguire l’esame al domicilio, garantendo una qualità e una “regolarità” del sonno, difficili da ottenere quando si eseguono esami nei laboratori». In questo modo si potrebbe arrivare ad aggiungere un importante segnale per la diagnosi precoce della malattia: «Sappiamo infatti – continua Bellesi – che durante il sonno agisce il sistema glinfatico (scoperto nel 2012 dalla neurologa danese Maiken Nedergaard), ripulendo le scorie metaboliche che si accumulano nello spazio intercellulare del cervello, tra cui anche la proteina beta amiloide, notoriamente legata alla malattia di Alzheimer. Che si caratterizzerebbe anche per il cattivo funzionamento del sistema glinfatico». Un sistema quindi che potrebbe aggiungersi ai già noti test cognitivi, o ai biomarcatori plasmatici della proteina beta amiloide o della proteina Tau per la diagnosi precoce: «Avere uno strumento che permetta di individuare in modo semplice le alterazioni del sonno potrebbe rivelarsi molto utile nella diagnosi della malattia, ma anche, indirettamente, per lo sviluppo di farmaci che possano modulare questo sistema glinfatico, il cui funzionamento è altrimenti poco facilmente misurabile in vivo, se non con complicate tecniche di neuroimaging». 

Legato ancora al sonno è lo studio svolto al Massachusetts Institute of Technology e pubblicato sulla rivista Science Translation Medicine. Grazie all’ascolto di brevi impulsi di rumore “rosa”, cioè che contiene le frequenze percepibili dall’orecchio ma con quelle più basse a volume maggiore rispetto a quelle più alte, a 14 volontari sani durante il momento del sonno profondo in cui si registrava nel cervello il picco di onde lente, si è riscontrato un aumento dell’ampiezza delle onde cerebrali lente. Queste onde hanno stimolato la costrizione e dilatazione dei vasi sanguigni, azionando una sorta di pompa che spinge il liquido cerebrospinale fuori dal cervello. Lo studio è stato eseguito su persone sane, ma gli scienziati intendono ora verificare se aumentare il flusso del liquido, favorendo la rimozione delle sostanze di scarto dal cervello, possa essere d'aiuto per le persone affette da Alzheimer e da altre patologie neurodegenerative caratterizzate dall'accumulo di proteine dannose.

Altri studi stanno verificando la possibile predizione dei sintomi. Un’analisi condotta alla Columbia University di New York (Stati Uniti) dall’équipe guidata dal neurologo Richard Mayeux su 8.500 persone (e pubblicata su Lancet Neurology) ha mostrato che combinando la concentrazione nel sangue della proteina p-tau217 con la presenza della variante genetica APOE4 è possibile stimare con maggiore precisione quando potrebbero comparire i primi sintomi dell'Alzheimer nelle persone ancora prive di disturbi cognitivi. La ricerca ha verificato che, raggiunti livelli elevati di p-tau217, le persone con una o più copie di APOE4 tendevano a sviluppare i primi sintomi nell'arco di circa 3-4 anni. Per quelle con altre varianti di APOE, l'intervallo stimato era invece di circa 5-6 anni. La scoperta fornisce uno strumento per stimare la tempistica del possibile declino cognitivo, che potrebbe essere utilizzato per selezionare i partecipanti agli studi clinici e, qualora terapie preventive si dimostrassero efficaci, per stabilire quando iniziarle.

Altre strade si percorrono all’Università Cattolica del Sacro Cuore-Fondazione Policlinico Universitario A. Gemelli Irccs. Uno studio pubblicato su Translational Neurodegeneration (e già illustrato su Avvenire) ha mostrato l’efficacia di uno spray nasale a base di vescicole extracellulari derivate dalla membrana amniotica nel proteggere i neuroni e preservare la memoria in modelli sperimentali di malattia di Alzheimer. Ora il professor Claudio Grassi, direttore del dipartimento di Neuroscienze dell’Università Cattolica, chiarisce alcuni presupposti del lavoro svolto. «Facciamo da anni ricerca preclinica sull’Alzheimer – chiarisce Grassi – volta a identificare i meccanismi responsabili della malattia e quali possano diventare bersagli per nuove terapie. L’Alzheimer, però, è una patologia estremamente complessa: anche bloccando un singolo fattore, la malattia può progredire per altre vie, un po’ come un polpo che riesce ancora a muoversi anche se perde uno dei suoi otto tentacoli. Per questo, una delle strategie che stiamo perseguendo consiste nell’intervenire “a valle”, cioè sul punto comune sul quale questi meccanismi convergono: si tratta della plasticità sinaptica, il processo che permette alle cellule nervose di comunicare tra loro e formare ricordi. In particolare, studiamo le alterazioni di proteine fondamentali per la formazione e la conservazione della memoria, cercando anche di modificarne la struttura per renderle controllabili sperimentalmente».

Tra gli studi più recenti ne figura uno, pubblicato pochi mesi fa, in cui «somministravamo per via nasale nanoparticelle di oro legate al litio, uno ione che ha la capacità di bloccare un enzima (glicogeno sintasi chinasi) responsabile di uno dei processi più importanti nella patogenesi dell'Alzheimer, cioè l'aumentata fosforilazione della proteina Tau». 

Lo studio con le microvescicole mette a frutto ricerche già svolte con le cellule staminali neurali o quelle mesenchimali presenti nel midollo osseo: «In studi precedenti infatti avevamo visto che queste cellule rilasciano delle vescicole che hanno la capacità di correggere il danno causato dall'ischemia cerebrale, migliorando il recupero della funzione motoria». Le vescicole extracellulari sono come buste che trasmettono messaggi: «Sono prodotte dalle cellule e rappresentano una delle tante modalità di comunicazione tra loro, trasmettendo il positivo e il negativo della cellula da cui hanno origine: per esempio, le microvescicole di cellule tumorali presenti nel sangue permettono di fare diagnosi di tumori in organi non facilmente raggiungibili. Utilizzare a fini terapeutici le microvescicole delle cellule staminali anziché le cellule stesse significa sfruttare i segnali benefici che esse contengono senza esporre il paziente al rischio di possibili eventi avversi delle terapie cellulari quali lo sviluppo di tumori».

L’impiego delle microvescicole di origine placentare ha puntato quindi al lavoro che da più di vent’anni al Centro di ricerca “E. Menni” della Fondazione Poliambulanza di Brescia ha condotto sulle cellule mesenchimali della membrana amniotica Ornella Parolini, docente di Biologia applicata all’Università Cattolica (nonché direttore scientifico dell’Irccs Casa Sollievo della Sofferenza di San Giovanni Rotondo, Foggia), che ne sta studiando il potenziale rigenerativo in diversi organi e patologie: «Con la collega abbiamo pensato – racconta Grassi – di verificare se le microvescicole delle cellule della membrana amniotica potessero essere fonte di segnali in grado di correggere o prevenire l'insorgenza del danno che caratterizza la neurodegenerazione».

Gli effetti delle microvescicole prodotte dalle cellule della membrana amniotica sono stati studiati su cellule neurali sia di animali sia di pazienti: «Mentre quelle di modelli animali sono disponibili, per i neuroni umani abbiamo utilizzato una metodica introdotta dallo scienziato giapponese Shinya Yamanaka vent’anni fa (e che gli è fruttata il premio Nobel per la medicina nel 2012) creando cellule nervose attraverso le cellule staminali pluripotenti indotte (iPsc) partendo da cellule della cute (fibroblasti) dei pazienti di Alzheimer». Le cellule da trasformare sono state fornite «da alcuni pazienti della Clinica della memoria del Policlinico Gemelli, accuratamente caratterizzati dal punto di vista clinico, che hanno donato un piccolo campione di cute». E i risultati dell’utilizzo delle microvescicole prodotte dalle cellule della membrana amniotica somministrate come spray nasale sono stati molto promettenti: «Hanno mostrato di trasmettere piccole molecole, chiamate microRna, che hanno la capacità di promuovere l'espressione di geni che favoriscono la plasticità cerebrale. Hanno un potenziale riparativo, hanno la capacità di riequilibrare quella neuroinfiammazione che si genera nel cervello dei pazienti affetti da Alzheimer e si riesce a controllare in qualche misura l'accumulo delle proteine dannose che caratterizzano la malattia. Quindi questo trattamento riesce a operare su più di uno dei tentacoli del polpo, di cui si parlava prima».