Sindrome di Down, una scoperta italiana può dare la svolta

La Sindrome di Down è la più comune anomalia cromosomica, con una prevalenza di circa uno su 700–1.000 nati vivi. Essa deriva dalla non-disgiunzione (non separazione) della coppia di cromosomi 21 nell’ovocita e che porta alla genesi di una trisomia 21 (T21), ovvero alla presenza nel Dna fetale di un cromosoma 21 in più.

L’età materna avanzata è il fattore di rischio più consolidato per la T21. I dati più recenti mostrano che la prevalenza nelle donne giovani non è irrilevante: da 20 a 30 anni prevalenza da 0,67-1,06/1000 e 2,83-11,6/1000 da 30 a 40 anni (Howard Cuckle et al., Maternal age in the epidemiology of common autosomal trisomies, “Prenatal Diagnosis” 2020). Per altri autori, il rischio di una nascita con Sindrome di Down aumenta progressivamente: da circa 3% nelle donne ventenni fino a oltre il 30% nelle donne quarantenni (Gruhn, J.R. et al., Chromosome errors in human eggs shape natural fertility over reproductive life span, “Science” 2019, 365, 1466–1469).

Nonostante il ben consolidato legame epidemiologico tra età materna e Sindrome di Down, i meccanismi biologici che collegano l’invecchiamento agli errori meiotici rimangono incompletamente compresi suggerendo meccanismi aggiuntivi. Alcuni studi, hanno dimostrato che le madri di bambini con Sindrome di Down tendono a sperimentare la menopausa in età significativamente più giovane rispetto alle madri senza figli con Sindrome di Down, suggerendo un’alterazione intrinseca della funzione ovarica. Inoltre, donne che hanno avuto un figlio con Sindrome di Down in giovane età mostrano spesso valori ridotti di AMH (Ormone Antimülleriano), marker consolidato della riserva ovarica, indipendentemente dall’età anagrafica.

Uno studio effettuato all’Università Cattolica dal gruppo di ricercatori da me coordinato è stato recentemente pubblicato sull’International Journal of Molecular Sciences (“Int J Mol Sci” 2026 Jan 19;27(2):991). Il lavoro, durato 5 anni, è stato proposto al Comitato etico dell’Università Cattolica nel 2020, dalla Fondazione “Il Cuore in una Goccia” ets. Il titolo del lavoro è A New Hypothesis on the Etiology of Down Syndrome: The Role of Anti-Zona Pellucida Antibodies as an Age-Independent Factor. La sua finalità è di dosare nel sangue delle mamme che avevano avuto una gravidanza con Sindrome di Down la presenza di “auto-anticorpi”, ovvero anticorpi patologici che attaccano il corpo stesso che li produce. In particolare, abbiamo ricercato auto-anticorpi diretti contro la zona pellucida (una membrana che protegge l’ovulo e riconosce lo spermatozoo, indispensabile per il concepimento) come fattore di autoimmunità proprio durante il concepimento. L’autoimmunità si presenta dunque come un altro possibile fattore di rischio complementare all’età materna.

Confrontando una popolazione di donne che avevano avuto un bambino con Sindrome di Down e una popolazione di controllo di madri di neonati senza patologie cromosomiche si è dimostrato che il 34% delle prime presentavano auto-anticorpi nel sangue, contro nessuna delle madri del gruppo di controllo (gli anticorpi anti-ZP erano significativamente più alti nei casi rispetto ai controlli: p < 0.0001).

Tale ipotesi si pone in maniera completamente nuova nel panorama dello studio delle cause che portano al verificarsi di una trisomia 21 da non-disgiunzione e spiega come si possano verificare concepimenti con trisomia 21 anche in donne giovani, evidenziando come questa ipotesi possa spiegare l’insorgenza della Sindrome di Down indipendentemente dall’età materna.

Inoltre, la Sindrome di Down è fortemente associata anche alle malattie autoimmuni tiroidee. Infatti, nelle donne con riserva ovarica ridotta gli autoanticorpi tiroidei sono stati associati a una minore vitalità delle capacità embrionali per cui l’autoimmunità anti-ZP potrebbe inserirsi in un framework più ampio di disregolazione immunologica che coinvolge ovaio, tiroide e altre variabili.

Questo è, a nostra conoscenza, il primo studio prospettico che indaga il ruolo degli anticorpi anti-Zona Pellucida nella predizione del rischio di gravidanza con Sindrome di Down. I risultati confermano un’associazione forte, indipendente dall’età materna, con eccellente performance diagnostica. Le implicazioni e direzioni future comportano studi longitudinali con campionamento con dosaggio degli anticorpi pre-gravidanza per precisare la relazione temporale e la causalità degli anticorpi anti-zona pellucida.

Cosa abbiamo dimostrato? Gli anticorpi anti-ZP rappresentano un fattore di rischio aggiuntivo e indipendente dall’età per la trisomia 21, con potenziale utilità clinica nella valutazione del rischio preconcezionale e nella prima gravidanza.

Cosa rimane aperto? L’integrazione degli anticorpi anti-ZP in un modello di rischio multifattoriale per la SD potrebbe rappresentare un passo importante verso la medicina riproduttiva personalizzata. Un tale approccio potrebbe identificare donne a rischio elevato indipendentemente dall’età, ampliando le strategie di sorveglianza prenatale oltre il tradizionale paradigma età-centrico. Se confermati, questi risultati potrebbero ridisegnare l’approccio alla consulenza procreativa, portando l’autoimmunità ovarica al centro della valutazione del rischio per la Sindrome di Down.

Introdurre la variabile di tipo autoimmune diventa un elemento di forte novità dello studio di questa sindrome e apre nuovi scenari di ricerca e future applicazioni cliniche in ambito preconcezionale per consentire, alle coppie a rischio, di affrontare in modo consapevole la propria storia procreativa. Sottolineiamo che nelle consulenze preconcezionali alle coppie che scelgono la consapevolezza di conoscere un rischio lo studio apre alternative di poter intervenire per modulare la risposta immunologica. Ovviamente è al mondo medico-scientifico che verrà richiesto un ulteriore impegno di ricerca e approfondimento rispetto a tutti gli innumerevoli scenari di studio, a cui questo primo importante lavoro dà adito.

I dettagli dello studio vengono presentati al meeting “Sindrome di Down: nuove frontiere sulla genesi della trisomia 21” oggi nella hall del Policlinico Gemelli.